近日，球盟会qmh网页版登录邢卉春教授与王玺教授团队在国际期刊《Gut Microbes》发表题为“Gut microbial metabolite butyrate suppresses hepatocellular carcinoma growth via CXCL11-dependent enhancement of natural killer cell infiltration”的研究论文。该研究在体内外模型中阐明了肠道菌群代谢产物丁酸盐通过提升NK 细胞迁移和效应功能、发挥抗肝癌作用的免疫调控机制，为基于短链脂肪酸的肝癌免疫治疗提供了新的思路，具有一定的临床转化潜力。球盟会qmh网页版登录张梦寒博士、黄雪峰博士和山西白求恩医院张彦隆博士（地坛医院联合培养）为共同第一作者，邢卉春教授与王玺教授为共同通讯作者。

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是因癌症死亡的第三大原因，发病率持续上升且治疗手段有限。其发病机制涉及慢性肝病（如肝炎、肝硬化）导致的肝脏损伤和纤维化，以及肿瘤微环境中免疫细胞功能的异常，共同促进肿瘤进展与转移。近年来，肠道菌群及其代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸和丁酸）——被认为是重要的肝脏外部调控因子，能够缓解炎症、维持肠道稳态并调节抗肿瘤免疫反应。然而，SCFAs在 HCC中的具体作用机制尚不明确。已有研究表明，丁酸盐可通过表观遗传途径影响基因表达和免疫细胞功能，提示组蛋白修饰与增强子重塑可能是其抗癌活性的关键。基于此，本研究聚焦丁酸盐如何通过重塑肿瘤免疫微环境，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫，从而抑制HCC生长。

研究团队发现HCC 患者肠道菌群 α、β 多样性显著下降，病原菌（如 Escherichia-Shigella、Klebsiella）丰度增加，而产丁酸益生菌（如 Ruminococcus、Butyricicoccus）减少；血浆 SCFA 水平显著异于健康对照，尤其是丁酸水平降低，与多项临床指标呈显著负相关，作为独立预后因素与患者无进展生存期（PFS）密切相关。在小鼠肿瘤模型中，口服丁酸显著抑制肿瘤生长、降低 Ki67 表达，并特异性增强肿瘤组织中 NK 细胞浸润而对其他免疫细胞影响有限；体外实验进一步证实丁酸盐能直接提升 NK 细胞的 CD107a 脱颗粒能力、IFN-γ 分泌、增殖及细胞毒性。机制研究表明，在不影响肿瘤细胞存活的条件下，丁酸处理的 HepG2/Huh7 细胞中 CXCL11 mRNA 与蛋白水平显著上调，并通过 CXCL11/CXCR3 途径诱导 NK 细胞趋化；ATAC-seq 与 ChIP-seq 联合分析揭示，丁酸可在 CXCL11 增强子处重塑染色质可及性，增强 H3K27ac/H3K9ac 修饰并招募 STAT4，激活其转录。总之，本研究首次揭示丁酸盐通过表观遗传学调控 CXCL11–NK 细胞轴，重塑肿瘤免疫微环境，实现对 HCC 的抗肿瘤免疫激活，为基于益生菌或 SCFAs 的辅助治疗提供了新思路。

丁酸盐通过表观遗传重塑CXCL11增强子并招募STAT4结合，激活CXCL11–CXCR3信号轴，显著增强NK细胞肿瘤浸润并抑制肝细胞癌生长，揭示了肠道菌群代谢产物在激活抗肿瘤免疫中的关键作用，为基于益生菌或SCFA的HCC免疫治疗提供了潜在新策略。

图丁酸盐通过表观遗传学重塑CXCL11增强子并招募STAT4，激活CXCL11–CXCR3信号轴，促进NK细胞浸润肿瘤组织并抑制肝细胞癌生长（示意图）

该研究获得国家重点研发计划项目（2022YFC2304500、2021YFC2301801）、科学技术部项目（2023YFC2306003）、北京市重大科技项目（Z221100007422002）、首都卫生发展研究基金（CFH-2024-1-2181）、北京肝胆相照公益基金（iGandanF1082023-GSH011）、国家自然科学基金（32270635）、北京市自然科学基金（7232082）及北京呼吸道传染病研究中心项目（BJRID2024-010）的资助。